Крейсер строился как флагман "Разведывательных Сил", и с ноября 1933 всю свою жизнь служил флагманским кораблем. 7 декабря 1941 крейсер был передан ОС 12 и начал поиски японских кораблей, которые, по уверениям разведки, находились вблизи Гавайев. 13 декабря крейсер прибыл в Пирл-Харбор и вошел в состав ОС 11. Первый бой он провел на юге Тихого океана, примерно в 350 милях южнее Рабаула. Во второй половине дня 20 февраля 1942 американские корабли были атакованы 18 двухмоторными бомбардировщиками. В ходе боя 16 японских бомбардировщиков были сбиты. 10 марта оперативное соединение, усиленное авианосцем Йорктаун , атаковало вражеские порты Лаэ и Саламауа, Новая Гвинея. После этого "Индианаполис" вернулся в Соединенные Штаты для ремонта и модернизации на верфи Мэр Айленд. Завершив ремонт, крейсер сопровождал конвой в Австралию, а оттуда ушел на север Тихого океана. 7 августа оперативное соединение, в состав которого входил "Индианаполис", в густом тумане обстреляло японские укрепления на острове Кыска. В январе 1943 “Индианаполис” участвовал в высадке десанта на Амчитку. Ночью 19 февраля "Индианаполис" с 2 эсминцами патрулировал юго-западнее Атту, пытаясь перехватить вражеские корабли с подкреплениями и грузами для Атту и Кыски. Американские корабли обнаружили транспорт “Акаганэ Мару”, который попытался отстреливаться, когда крейсер открыл огонь. Вскоре японец взорвался и затонул, поэтому можно предположить, что он перевозил боеприпасы.
Весной и летом 1943 "Индианаполис" действовал в районе Алеутских островов, сопровождая конвои и прикрывая высадки десантов. После ремонта на верфи Мэр Айленд, крейсер прибыл на Гавайи и стал флагманским кораблем командующего 5 Флота вице-адмирала Спрюэнса. 10 ноября он вышел из Пирл-Харбора в составе Южного Ударного Соединения для проведения операции “Гальваник” - захвата Гильбертовых островов. 19 ноября 1943"Индианаполис" в составе крейсерской эскадры обстрелял Тараву, а на следующий день - Макин.
Потом крейсер вернулся к Тараве, чтобы действовать в качестве корабля огневой поддержки. "Индианаполис" снова служил флагманом 5 Флота во время высадки на Маршалловых островах. 31 января группа крейсеров обстреляла атолл Кваджеллейн. Обстрелы продолжались до самого дня высадки, и "Индианаполис" подавил 2 береговые батареи. В марте и апреле "Индианаполис" вместе с другими кораблями 5 Флота нанес удар по западным Каролинским островам. 31 марта были атакованы Яп и Улити, а 1 апреля - Волеай. В июне 5 Флот поддерживал высадку на Марианских островах. 19 июня состоялся бой в Филиппинском море. 23 июня "Индианаполис" вернулся к Сайпану и в течение 6 дней поддерживал огнем своих орудий войска на берегу.
Потом он перешел к Тиниану, где решал те же задачи. Тем временем американцы захватили Гуам, и "Индианаполис" стал первым американским кораблем, вошедшим в гавань Апра после захвата острова японцами в начале войны. Корабль действовал в районе Марианских островов еще несколько недель, после чего отправился на западные Каролинские острова, где планировались новые высадки. С 12 до 29 сентября он обстреливал Пелелиу. Потом он ушел на Манус, а оттуда — в Соединенные Штаты на ремонт.
Выйдя с верфи Мэр Айленд, "Индианаполис" 14 февраля 1945 присоединился к Быстроходному Авианосному Соединению. Через 2 дня американские самолеты нанесли удар по Токио. Сразу после этих атак авианосное соединение направилось к Иводзиме, чтобы поддержать высадку десанта. Крейсер оставался возле острова до 1 марта, оказывая огневую поддержку войскам, ведущим кровопролитные бои. 25 февраля крейсер в составе соединения Митчера принимал участие в новом ударе по Японии, когда были уничтожены 158 вражеских самолетов. После этого крейсер принимал участие в боях за Окинаву. 31 марта, за день до высадки десанта, наблюдатели крейсера заметили двухмоторный японский истребитель, выскочивший из утренних сумерек и спикировавший вертикально на мостик. 20-мм автоматы открыли огонь, но уже через 15 секунд самолет находился прямо над крейсером. Трассы уперлись в самолет, заставив его рыскнуть. Но японский пилот справился с управлением и сбросил бомбу с высоты 25 футов, после чего врезался в корму корабля по левому борту. Самолет отскочил в море, причинив небольшие повреждения. Однако бомба пробила броневую палубу, жилые помещения под ней, топливные цистерны, днище корабля и взорвалась в воде под килем. Корабль получил 2 пробоины в днище, были убиты 9 человек. Хотя "Индианаполис" немного сел кормой и получил крен на левый борт, затопление было остановлено. Крейсер пошел на встречу с ремонтным судном. После осмотра выяснилось, что повреждены валы, разорваны топливные цистерны, уничтожена опреснительная установка. Тем не менее, "Индианаполис" пришел на верфь Мэр Айленд своим ходом.
После ремонта и модернизации крейсер Получил приказ полным ходом следовать на Тиниан, чтобы доставить туда компоненты атомных бомб, которые будут сброшены на Хиросиму и Нагасаки. "Индианаполис" вышел из Сан-Франциско 16 июля, не проведя испытаний. 1 июля он прибыл в Пирл-Харбор, оттуда в одиночку пошел на Тиниан, куда прибыл 26 июля. После этого он направился на Лейте. Крейсер покинул Гуам 28 июля без сопровождения. Но 30 июля 1945 в 12.15 в правый борт корабля попали 3 торпеды японский подводной лодки I -58. Крейсер перевернулся и затонул в течение 12 минут. Когда 31 июля крейсер не прибыл на Лейте, никого это не встревожило. Только 2 августа в 10.25 патрульный самолет заметил группу спасшихся моряков, плавающих в море на спасательных жилетах. Пилот немедленно сбросил спасательный плотик и радиопередатчик. Все свободные корабли были отправлены к месту катастрофы. До 8 августа был прочесан район радиусом 100 миль, однако удалось спасти только 316 человек из 1199. После тщательного изучения обстоятельств, были оправданы все обвиняемые, не сообщившие вовремя о пропаже крейсера.